Ngày 15/12/1971, trường được thành lập với tên là Trường trung học tổng hợp Nguyễn An Ninh, bắt đầu hoạt động từ năm học 1971 - 1972 với 29 lớp gồm 1136 học sinh từ lớp 6 đến lớp 12.
Sau ngày giải phóng 30/4/1975, Trường trở thành thành cấp 2 - 3 Nguyễn An Ninh, năm học 1975 - 1976, trường có 36 lớp với 1488 học sinh.
Từ năm học 1980 - 1981 trường chuyển thành Trường cấp 3 Nguyễn An Ninh.
Đến năm học 1996 - 1997, trường chuyển sang loại hình bán công với tên Trường THPT bán công Nguyễn An Ninh theo quyết định số 3832/QĐ-UB-NC của UBND TP. Hồ Chí Minh ký ngày 21/8/1996.
Theo quyết định của UBND TP. Hồ Chí Minh, từ năm học 2006 - 2007 đến nay, Trường trở thành trường công lập với tên Trường THPT Nguyễn An Ninh.